enzym initierar skyddande immunsvar mot tarmparasiter

theernment studien klargör roll Enzyme Tidigare Kopplat till allergisk lungsjukdom

Däggdjur Kitinaser: Länkar till Allergi och parasitinfektioner

Sura däggdjurs kitinas eller AMCase, ett enzym som finns hos människor och andra däggdjur, spelar en nyckelroll i att initiera skyddande immunsvar mot vissa parasittarminfektioner, visar en ny theernment studie. Slutsatserna i möss antyder att AMCase, som tidigare hade varit inblandade i allergisk lungsjukdom, är avgörande för försvar mot gastrointestinala infektioner med parasitära maskar som kallas maskar. Forskarna rapporterar sina resultat online i Nature Immunology den 4 april 2016.

Kitinaser är enzymer som bryter ner kitin, en komponent i skalen och yttre ytorna av insekter och vissa parasiter. Även om människor och andra däggdjur inte gör kitin, de producerar två kitinaser-AMCase och chitotriosidasaktivitet. Dessa kitinaser tros spela en roll i en viss typ av immunsvar som kallas typ 2 immunitet, som båda förmedlar allergisk inflammation och hjälper kroppen kämpa mot parasitinfektioner.

En nyckelspelare i immunsvar till gastrointestinal Parasiter

Tidigare studier av AMCase till stor del inriktad på dess potentiella roll i allergiska lungsjukdomar. Emellertid forskare erhållna blandade resultat, med vissa studier antyder en nyckelroll för AMCase i allergisk astma och andra antyder att enzymet inte är inblandad i allergiska svar i lungan. Dessutom medan forskare hade upptäckt att produktion och aktivitet av AMCase ökar efter exponering för helminter, dess exakta roll i immunsvar mot dessa patogener var okänd.

En begränsad roll i lungsjukdom

I den aktuella studien, till utredare som leds av theernment forskare Thomas Wynn, Ph.D, och Kevin Vannella, Ph.D., som anges klargöra AMCase funktion med hjälp av musmodeller av parasitinfektioner och allergi.

Forskarna fann att skyddande typ 2 immuniteten efter gastrointestinala helmintinfektioner var defekt hos möss engineered sakna AMCase. Jämfört med normala möss hade AMCase fattiga möss bryta infektioner med inälvsmaskar Nippostrongylus brasiliensis och Heligmosomoides polygyrus bakeri. Dessa två kitin-innehållande parasiter mogna till äggläggande vuxna i tarmen. Medan N. braisiliensis vandrar genom lungorna på sin väg till tarmen och orsakar tillfälliga infektioner, H. p. bakeri är begränsad till mag-tarmkanalen och kan etablera kroniska infektioner. Möss som saknar AMCase hade ett högre antal maskar och tog längre tid att utvisa maskar än normala möss. Dessutom utsöndras i AMCase fattiga möss mer parasit ägg.

Betydelse och nästa steg

Forskarna också utvärderade genuttryck nivåer-graden till vilken specifika gener slås på eller utanför i de infekterade möss. De fann att AMCase-brist möss hade minskat uttryck av flera gener som är inblandade i anti helmint immunsvar, samt en gen som är involverad i slemproduktion, som är kritisk för utvecklingen av skyddande immunitet mot parasiterna.

Däremot fann forskarna att rollen för AMCase i allergiska lungsjukdomar är begränsad. När de utsätts för husdamm kvalsterallergen, både normala och AMCase fattiga möss utvecklade liknande lunginflammation, vilket indikerar att AMCase inte påverka utvecklingen av allergisk lungsjukdom.

Referens

Emellertid exponering för allergenet ökad produktion av AMCase i normala möss. Forskarna fann också bevis på att den typ två immunsvaret var transient minskas i möss som saknar AMCase, vilket tyder på att enzymet spelar en roll i tidig initiering av immunsvar i lungan.

Forskarna försökte också att avgöra om AMCase krävs i allmänhet för typ 2 svar på maskar genom att exponera mus lungorna till ägg från Schistosoma mansoni, en parasit inte känt för att innehålla kitin. S. mansoni ägg fastna i blodkärlen i lungorna och orsaka små områden av inflammation. I likhet med sina resultat med damm kvalsterallergen, observerade forskarna ökad produktion av AMCase i normala möss som svar på S. mansoni ägg exponering. Både normala möss och de som saknar AMCase hade liknande nivåer av inflammation, vävnads förtjockning, och slemproduktion, vilket ytterligare stöder slutsatsen att AMCase är inte en nyckelregulator i lungan.

Forskarna föreslår att nedbrytning av parasiten kitin, sannolikt i den sura miljön i magen där AMCase är mest aktiva, är kritisk för att skydda mot vissa tarmmaskar. Detta ger en möjlig förklaring till varför, ur ett evolutionärt perspektiv, människor producerar kitinaser trots att de inte producerar kitin.

Därefter forskarna planerar att undersöka om AMCase är viktiga för utvecklingen av immunitet mot andra maskar. De är också att undersöka den potentiella rollen av en kitinas-liknande protein-bröst regressions protein 39-i immunsvar mot parasiter. Framtida studier kan också bedöma huruvida chitotriosidasaktivitet, den andra kitinas uttryckt i lungan, är viktig i allergisk luftvägssjukdom.

Vannella KM, Ramalingam TR, Hart KM, de Queiroz Prado R, Sciurba J Barron L, Borthwick LA, Smith AD, Mentink-Kane M, Vit S Thompson RW, Cheever AW, Bock K, Moore I Fitz LJ, Urban JF, Wynn TA. Surt kitinas initierar skyddande immunsvar på gastrointestinala nematoder. Nature Immunology DOI: 10.1038 / ni.3417 (2016)

Dr. Wynns Lab